Disulfiram um , um disulfiram

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Livertox introduzione Disulfiram è un deterrente alcool utilizzato come aggiunta al trattamento dell'alcolismo cronico, in base alla propria capacità di provocare una reazione aversive quando assunto con alcool. Disulfiram è stato associato un basso tasso di siero con aumenti di aminotransferasi durante la terapia cronica ed è stato collegato alla clinica apparente danno epatico acuto, che può essere grave e portare a fatalità. sfondo Disulfiram (colorante sul 'fi ram) è disolfuro tetraetiltiurame ed è un potente inibitore dell'attività di aldeide deidrogenasi, che interferisce con il metabolismo ossidativo dell'alcol con conseguente accumulo di acetaldeide. Le elevazioni dei livelli di acetaldeide nel siero causano i sintomi avversi di disulfiram che includono vampate di calore, mal di testa, nausea, vomito e sudorazione e possono provocare vertigini, visione, dispnea, palpitazioni, ipotensione, dolore toracico offuscata e sincope. Disulfiram è stato sviluppato come un antihelminthic, ma è stato poi inseguito come un possibile deterrente alcol quando sono stati trovati i suoi effetti avversi su assunzione di alcol. Disulfiram è stato approvato per l'uso negli Stati Uniti nel 1948 ed è stato ampiamente utilizzato nella gestione di alcolismo, ma negli ultimi anni è caduto in disgrazia a causa dei suoi effetti collaterali difficili. Disulfiram è disponibile in compresse da 250 e 500 mg in forme generiche e con il marchio Antabuse. La dose iniziale raccomandata è di 500 mg una volta al giorno per 1 a 2 settimane, seguita da una dose di mantenimento di 125 a 500 mg al giorno. Il trattamento può continuare per mesi o anni. Di per sé (senza l'uso di alcol), disulfiram ha pochi effetti collaterali, ma può causare eruzioni cutanee, disturbi gastrointestinali, sonnolenza, mal di testa, tremore e sapore metallico. epatotossicità La terapia cronica con disulfiram è associata a lieve innalzamento di siero aminotransferasi in fino al 25% dei pazienti, ma altitudini superiori a 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN) si verificano nel 4% dei pazienti o meno. È importante sottolineare che, disulfiram è una causa ben consolidata di danno epatico clinicamente evidente, che può essere grave e anche mortali. L'incidenza stimata di danno epatico acuto è 1 per 10-30,000 anni di trattamento disulfiram. L'infortunio di solito nasce dalle 2 alle 12 settimane di disulfiram partenza, ma la latenza può essere più breve in caso di riesposizione e può sorgere solo dopo 3 ai 6 mesi, in particolare con la terapia intermittente. La presentazione clinica assomiglia epatite virale acuta e il modello di lesione è tipicamente epatocellulare (casi 1 e 2). Rash, febbre e eosinofilia non sono rari, ma sono raramente gravi. La lesione può essere grave (Caso 3) e il tasso di mortalità è di almeno il 10% nei casi con ittero. Rechallenge o riesposizione è generalmente associato a una rapida reiterazione del pregiudizio fegato e dovrebbero essere evitati. La presentazione clinica e istologia differiscono notevolmente da epatite alcolica, in quanto danno epatico disulfiram è segnato da cambiamenti epatite virale-come di necrosi epatocellulare focale, disordine lobulare e di cellule infiammatorie croniche infiltra con eosinofili, ma senza grassi significativo, neutrofili o corpi di Mallory. Negli anni 1980 e 1990, disulfiram era spesso elencato tra le cause più comuni di danno epatico acuto e insufficienza epatica a causa di farmaci. Più di recente, l'uso disulfiram è diminuita e casi di danno epatico clinicamente evidente sono ormai rari. La terapia cronica con disulfiram può causare diffuse inclusioni eosinofile omogenee in epatociti, simili a & ldquo; vetro smerigliato & rdquo; cambiamenti che possono verificarsi nei portatori cronici di HBsAg. Meccanismo della lesione Il meccanismo di disulfiram epatotossicità è probabilmente ipersensibilità idiosincratica come suggerito dalla frequenza delle caratteristiche immunoallergiche (rash, febbre, eosinofilia), la frequenza di eosinofila infiltrati visto su biopsia epatica, e la richiesta ricorrenza di elevazione degli enzimi quando trattati nuovamente. Disulfiram viene metabolizzato nel fegato ed è un moderato inibitore del CYP2C9, per cui esso può causare notevoli interazioni farmacologiche con altri agenti metabolizzati da questo enzima P450. Esito e gestione La gravità del danno epatico associato con disulfiram può variare da asintomatici a livelli di aminotransferasi sierica, a danno epatico sintomatica con ittero, per insufficienza epatica acuta e morte. Disulfiram epatotossicità con ittero è associata ad alta mortalità e comparsa di sintomi o segni di danno epatico dovrebbe portare alla sua immediata interruzione. Se smesso presto, il recupero completo è previsto entro 4 a 6 settimane. Rechallenge porta alla rapida reiterazione e deve essere evitato. Non vi è alcuna nota sensibilità crociata con danno epatico tra il disulfiram ed altri agenti utilizzati per trattare la dipendenza da alcol. Classe di Droga: Agenzia Substance Abuse Treatment Commento Pur avendo l'epatite C e l'alcolismo cronico, la lesione acuta che ha avuto inizio entro un mese dall'inizio disulfiram era chiaramente a causa di questo farmaco, piuttosto che HCV o danno epatico alcolica. Disulfiram provoca in genere un epatite acuta come la sindrome di 2 a 12 settimane dopo l'inizio del farmaco che può essere grave e portare ad insufficienza epatica acuta o necessità di trapianto di fegato. danno epatico alcolica può causare ittero e sintomi, ma raramente provoca innalzamenti delle transaminasi sieriche di cui sopra da 5 a 8 volte il limite superiore dei valori normali e AST sono generalmente più elevati rispetto ai valori di ALT. L'epatite C cronica può essere associata a razzi di attività della malattia, ma questi sono raramente associata a sintomi o ittero a meno che la cirrosi è presente. È importante sottolineare che i livelli di HCV RNA di solito aumentano o sono stabili durante brillamenti di epatite C, ma cadono nettamente (e possono essere al di sotto del livello di rilevamento) durante forme acute sovrapposte di danno epatico. Caso 2. danno epatico acuto dalla terapia disulfiram con rechallenge positivo. [Modificato da: Morris SJ, Kanner R, Chiprut RO, Schiff ER. Disulfiram epatite. Gastroenterology 1978; 75: 100-2. PubMed citazione] Un vecchio uomo di 53 anni con alcolismo cronico è stato trattato con disulfiram come parte di riabilitazione alcol in una dose di 500 mg al giorno per 5 giorni, seguiti da 250 mg al giorno. Dopo 3 settimane ha sviluppato ittero e disulfiram è stato fermato. Ha negato l'uso di alcol in quanto a partire disulfiram. L'esame fisico ha rivelato ittero e un fegato leggermente allargata e tenera senza segni di malattia cronica del fegato, febbre o eruzioni cutanee. bilirubina sierica totale era 8,8 mg / dL, AST 950 U / L e fosfatasi alcalina 330 U / L. Il conteggio total white era normale (8.200 / & mu; L) con il 4% di eosinofili. test epatici erano normali prima di iniziare il disulfiram (Tabella). I test per l'epatite B sono risultati negativi. Una biopsia epatica ha mostrato l'infiammazione portale e necrosi degli epatociti focale senza corpi grassi o di Mallory. Nel corso del mese successivo, test epatici tornata alla normalità. A causa della continua desidera utilizzare disulfiram per aiutare l'alcol evitamento, il paziente è stato riammesso in ospedale e sottoposti rechallenge con disulfiram (500 mg al giorno). Quattro giorni dopo, enzimi sierici rosa e disulfiram è stato fermato. anomalie dei test di fegato è sceso alla normalità entro 2 settimane. Punti chiave * Alcuni valori stimati dalla figura 1. Commento L'insorgenza di danno epatico acuto entro 3 settimane dall'inizio disulfiram, il miglioramento pronta al momento della revoca (a partire dal 3 a 5 giorni) e la ricomparsa di danno epatico nel giro di pochi giorni di riavvio rendere questo un caso abbastanza definito di disulfiram-epatotossicità. L'ordine di miglioramento di test epatici era ALT, seguito da bilirubina e fosfatasi alcalina, che è tipico di farmaco indotta danno epatico. Caso 3. grave danno epatico acuto dopo la terapia disulfiram. [Modificato da: Eliasson E, St & aring; l P, Oksanen A, Lytton S. L'espressione di autoanticorpi contro citocromi P450 specifico in un caso di epatite disulfiram. J Hepatol 1998; 29: 819-25. PubMed citazione] Un vecchio uomo di 28 anni con alcolismo cronico è stato iniziato il disulfiram in una dose di 400 mg tre volte alla settimana. Sette settimane più tardi, ha sviluppato la stanchezza, nausea, vomito e dolori addominali seguiti da ittero. Dopo alcuni giorni di sintomi, ha cercato il consiglio del medico ed è stato ricoverato in ospedale. Ha negato l'uso di alcol in quanto a partire disulfiram e non ha preso altri farmaci. L'esame fisico ha mostrato ittero e un ingrossamento del fegato, ma nessun segno di malattia cronica del fegato, febbre o eruzioni cutanee. Bilirubina sierica era 9,7 mg / dl, ALT 2632 U / L e fosfatasi alcalina 775 U / L. Il tempo di protrombina era prolungato. I test per l'epatite A, B e C sono stati negativi e autoanticorpi non sono stati rilevati. Disulfiram è stato fermato subito, ma è diventato sempre più itterico ed è stato trasferito in un centro di trapianto di fegato. Anche se la bilirubina era salito a 27,5 mg / dL e l'indice di protrombina era solo il 28%, non aveva segni o sintomi di encefalopatia epatica. E 'stato trattato con lattulosio e vitamina K e ha cominciato a riprendersi. Nel follow-up, i test epatici sierici migliorate anche se i livelli di fosfatasi alcalina è rimasto lievemente anormale. test specializzati hanno dimostrato la presenza di anticorpi umani CYP1A2 e ratto CYP 3A1, senza reattività per la salute umana CYP 2E1, 2C9, 2D6 e 3A4. Punti chiave Commento La presenza di anticorpi anti CYP1A2 è altamente suggestiva di malattia epatica indotta da farmaci, in quanto questi sono stati descritti in pazienti con epatite dihydralazine-indotta. La latenza di sette settimane e la rapida risoluzione dopo l'arresto sono coerenti con disulfiram epatotossicità. Il quadro clinico di ittero con livelli estremamente elevati di ALT e AST nel siero è caratteristico per questo tipo di lesione, ed è associata ad una mortalità di quasi il 30%. In questo caso, la gravità può essere dovuto, almeno in parte, al ritardo nell'arresto disulfiram che possono anche avere rappresentato il ritardo nel miglioramento. INFORMAZIONI SUL PRODOTTO Disulfiram Rappresentante per il commercio NOMI Disulfiram & ndash; Generico, Antabuse & reg; Farmaco di classe alcol deterrenti L'etichettatura dei prodotti a DailyMed, National Library of Medicine, NIH CAS numero di registro Riferimenti aggiornato: 21 aprile 2014 Zimmerman HJ. 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